The University of Western Australia の研究室紹介

初めまして。東北大学からThe University of Western Australiaに留学中の三浦です。 今回は、私がお世話になっている研究室（School of Women’s and Infants’Health）について、紹介したいと思います。

まず、この研究室の成り立ちからご紹介します。今から24年前、Dr. Alan Jobe（現Professor, Department of Pediatrics, University of Cincinnati; Director, Division of Perinatal Biology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）とDr. John Newnham（現School head/Professor, School of Women’s and Infants’ Health、The University of Western Australia）とが、ここPerthの地でヒツジ胎仔モデルを用いた共同研究を始めました。彼らはまず、胎仔または母獣へのコルチコステロイド投与によって、胎仔の肺成熟が得られることを報告しました (1-3)。次に、彼らは羊水内にLPSを投与することで子宮内炎症モデルを作成し、それが胎仔血中コルチゾル値の上昇を伴わずに肺成熟をもたらすことを報告 (4)、さらには子宮内炎症とコルチコステロイドとが、相加的/相乗的に胎仔の肺成熟をもたらすことを示しました (5)。その後、彼らの研究対象は肺以外の臓器（絨毛膜羊膜、白血球、肝臓、胸腺、腸管、脾臓、心臓、そして皮膚）に拡大し (6-11)、 LPSやウレアプラズマを用いた子宮内炎症モデルが胎仔の各臓器および絨毛膜羊膜に引き起こす免疫応答 (12-15) や、人工換気が新生仔肺にもたらす炎症性変化など (16-18)、周産期の幅広い分野で素晴らしい研究成果を発表し続けてきました。

近年では子宮内炎症による早産の発生率を減少させるべく、前述の子宮内炎症モデルを用いて、胎仔臓器、絨毛膜羊膜、そして胎盤において、抗生剤を含む様々な抗炎症治療が炎症メディエータに与える抑制的効果を解析しています (19-22)。

現在、この研究グループのメンバーはAustralia、U.S.A.、Netherland、U.K. (Scotland, Wales)、Austria、そして日本と多国籍にわたっており、今なお拡大を続けています。総勢30名ほどにのぼる研究チームが6月末から8月半ばまでの長期にわたり、250頭を超えるヒツジ胎仔を用いて、6-7種類のプロトコルに基づいて実験を行います。私達、東北大学チームは2009年に現産科特任講師の齋藤昌利先生が留学されて以来、このグループとのコラボレーションを続けています。私個人は2012年に初めて実験に参加し、2013年からこの研究室にお世話になっております。2014年には私達が東北大学で行ってきた、人工胎盤開発プロジェクト (23) をこの地でも立ち上げることが出来ました。超早産児に対する全く新しい治療法となりうる、この装置のさらなる発展を目指して、このプロジェクトは今後も継続していく予定です。

三浦 雄一郎

References

1. Jobe AH, Polk D, Ikegami M, Newnham J, Sly P, Kohen R, et al. Lung responses to ultrasound-guided fetal treatments with corticosteroids in preterm lambs. J Appl Physiol (1985) 1993;75:2099-105.
2. Ikegami M, Jobe AH, Newnham J, Polk DH, Willet KE, Sly P Repetitive prenatal glucocorticoids improve lung function and decrease growth in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:178-84.
3. Jobe AH, Newnham J, Willet K, Sly P, Ikegami M Fetal versus maternal and gestational age effects of repetitive antenatal glucocorticoids. Pediatrics 1998;102:1116-25.
4. Jobe AH, Newnham JP, Willet KE, Moss TJ, Gore Ervin M, Padbury JF, et al. Endotoxin-induced lung maturation in preterm lambs is not mediated by cortisol. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1656-61.
5. Kuypers E, Collins JJ, Kramer BW, Ofman G, Nitsos I, Pillow JJ, et al. Intra-amniotic LPS and antenatal betamethasone: inflammation and maturation in preterm lamb lungs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2012;302:L380-9.
6. Kallapur SG, Jobe AH, Ball MK, Nitsos I, Moss TJ, Hillman NH, et al. Pulmonary and systemic endotoxin tolerance in preterm fetal sheep exposed to chorioamnionitis. J Immunol 2007;179:8491-9.
7. Kramer BW, Kallapur SG, Moss TJ, Nitsos I, Newnham JP, Jobe AH Intra-amniotic LPS modulation of TLR signaling in lung and blood monocytes of fetal sheep. Innate Immun 2009;15:101-7.
8. Kunzmann S, Glogger K, Been JV, Kallapur SG, Nitsos I, Moss TJ, et al. Thymic changes after chorioamnionitis induced by intraamniotic lipopolysaccharide in fetal sheep. Am J Obstet Gynecol 2010;202:476 e1-9.
9. Wolfs TG, Kallapur SG, Polglase GR, Pillow JJ, Nitsos I, Newnham JP, et al. IL-1alpha mediated chorioamnionitis induces depletion of FoxP3+ cells and ileal inflammation in the ovine fetal gut. PLoS One 2011;6:e18355.
10. Kemp MW, Saito M, Kallapur SG, Jobe AH, Keelan JA, Li S, et al. Inflammation of the fetal ovine skin following in utero exposure to Ureaplasma parvum. Reprod Sci 2011;18:1128-37.
11. Newnham JP, Kallapur SG, Kramer BW, Moss TJ, Nitsos I, Ikegami M, et al. Betamethasone effects on chorioamnionitis induced by intra-amniotic endotoxin in sheep. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1458-66.
12. Kallapur SG, Kramer BW, Knox CL, Berry CA, Collins JJ, Kemp MW, et al. Chronic fetal exposure to Ureaplasma parvum suppresses innate immune responses in sheep. J Immunol 2011;187:2688-95.
13. Vlassaks E, Gavilanes AW, Bieghs V, Reinartz A, Gassler N, Van Gorp PJ, et al. Antenatal exposure to chorioamnionitis affects lipid metabolism in 7-week-old sheep. J Dev Orig Health Dis 2012;3:103-10.
14. Snyder CC, Wolfe KB, Gisslen T, Knox CL, Kemp MW, Kramer BW, et al. Modulation of lipopolysaccharide-induced chorioamnionitis by Ureaplasma parvum in sheep. Am J Obstet Gynecol 2013;208:399 e1-8.
15. Wolfe KB, Snyder CC, Gisslen T, Kemp MW, Newnham JP, Kramer BW, et al. Modulation of lipopolysaccharide-induced chorioamnionitis in fetal sheep by maternal betamethasone. Reprod Sci 2013;20:1447-54.
16. Hillman NH, Moss TJ, Kallapur SG, Bachurski C, Pillow JJ, Polglase GR, et al. Brief, large tidal volume ventilation initiates lung injury and a systemic response in fetal sheep. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:575-81.
17. Hillman NH, Kallapur SG, Pillow JJ, Moss TJ, Polglase GR, Nitsos I, et al. Airway injury from initiating ventilation in preterm sheep. Pediatr Res 2010;67:60-5.
18. Hillman NH, Moss TJ, Nitsos I, Jobe AH Moderate tidal volumes and oxygen exposure during initiation of ventilation in preterm fetal sheep. Pediatr Res 2012;72:593-9.
19. Kemp MW, Miura Y, Payne MS, Watts R, Megharaj S, Jobe AH, et al. Repeated maternal intramuscular or intraamniotic erythromycin incompletely resolves intrauterine Ureaplasma parvum infection in a sheep model of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;211:134 e1-9.
20. Saito M, Payne MS, Miura Y, Ireland DJ, Stock S, Kallapur SG, et al. Polymyxin B agonist capture therapy for intrauterine inflammation: proof-of-principle in a fetal ovine model. Reprod Sci 2014;21:623-31.
21. Miura Y, Payne MS, Keelan JA, Noe A, Carter S, Watts R, et al. Maternal intravenous treatment with either azithromycin or solithromycin clears Ureaplasma parvum from the amniotic fluid in an ovine model of intrauterine infection. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:5413-20.
22. Ireland DJ, Kemp MW, Miura Y, Saito M, Newnham JP, Keelan JA Intra-amniotic pharmacological blockade of inflammatory signalling pathways in an ovine chorioamnionitis model. Mol Hum Reprod 2015;21:479-89.
23. Miura Y, Matsuda T, Funakubo A, Watanabe S, Kitanishi R, Saito M, et al. Novel modification of an artificial placenta: pumpless arteriovenous extracorporeal life support in a premature lamb model. Pediatr Res 2012;72:490-4.

オーストラリア短期留学旅日記①

巻頭言

このたび平成27年6月27日から8月5日まで新生児科の北西龍太先生、渡邊真平先生、臼田治夫先生、佐藤信一先生とともに西オーストラリア大学のSchool of Women's and Infants' Healthで行われた妊娠ヒツジを用いた多施設共同胎児生理学研究に参加してきました。

この大学には現在、新生児科から三浦雄一郎先生が留学しており人工胎盤＆人工子宮の研究に尽力しており、我々はその研究のサポート役として働いてきました。体力の有り余る若者ですので、その働きぶりは予想を遙かにしのぐもので、まさしく彼らがいなければ40日間に及ぶ研究の滞りない遂行と成功はあり得ないものであったと感じています。

研究期間中はほとんど休みなく日々ヒツジと向き合う毎日でしたが、それでも彼らの人間性と男臭さ、ユーモアにあふれた合宿生活は非常に楽しい日々でした。そんな彼らの「熱い」留学記をご堪能頂ければ幸いです。

東北大学病院 産科 齋藤昌利

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：北西 龍太

このたび西オーストラリア州の州都パースにある西オーストラリア大学へ、平成27年7月11日から18日まで短期留学させていただきました。本事業に関係するみなさまのご厚意に深くお礼申し上げますとともに、この場で簡単にご報告させていただきます。

西オーストラリア大学の中でも、主に妊娠ヒツジを用いて胎児生理学実験を行っている研究室に行って参りました。そこはMatthew Kemp教授（通称Matt君） というニュージーランド出身で身長2 メートル近くある面長痩せ型髭面の大男（確か私より2歳年下です） が運営していおり、今回の短期留学のメンバーの一人であり、当院産科所属の齋藤昌利先生がかつて3年間留学していた研究室です。われわれの研究室と実験テーマが近いことや、Matt君自身稀に見る親日家（お箸の使い方は日本人と遜色ない） であるためか、以前から彼はわれわれの実験に非常に興味を持っており、われわれの研究室に何度か見学に来たり、その際に国分町で醸泡交換したりと、すでに長い交流の経緯があります。現在は私と大学の同級生である三浦雄一郎先生がMatt研究室に留学中ですでに2年目に入っています。

今回の短期留学の目的は、臨床と研究に二股をかけているわれわれと違って、研究のみで生活している基礎研究者の実験生活を体感すること、さらに三浦先生が計画したポンプレス人工胎盤を開発する実験を支援することです。

ポンプレス人工胎盤はわれわれの研究室が世界に先駆けて成功させた体外式補助循環装置です。妊娠中期にヒツジ胎仔の臍帯動静脈に血管カテーテルを挿入して膜型人工肺（人工胎盤） に接続し、ECMO回路とは違って駆動ポンプを用いず、胎仔の心ポンプのみで回路内血流を駆動させて酸素化と換気を行います。つまり、出生後も胎児循環を維持させて肺呼吸させずに組織に酸素を供給しようというコンセプトです。ヒツジ早産仔が人工呼吸器に接続されることなく、臍輪部血管からの血液回路と人工肺だけに接続されて人工羊水に沈んでいるという、新生児科医にとっては見慣れない奇妙な光景になります（Figure1）。

Figure1
ポンプレス人工胎盤装置の概念図。ヒツジ胎仔が人工呼吸器にもつながれず、へそからの回路と人工肺のみでお湯に沈んでいるという奇妙な光景です（残念ながら写真は公開できません）。 本人は至って元気で調子のよい時は人工羊水の中で泳いで遊んだりします。

さて、今回の短期留学で私以外のメンバーは当院産科の齋藤昌利と小児科新生児グループの後輩である渡辺真平、臼田治夫、佐藤信一で、Japan team（通称J team） としてMatt研究室で活躍しました（Figure 2・3）。齋藤、臼田が先発隊で、真平が第二派遣、私は第三派遣でした。

Figure2
J teamとMatt君。左から渡辺真平、臼田治夫、齋藤昌利、北西龍太、Matthew Kemp教授、三浦雄一郎。

Figure3
パース到着の翌日に地ビール工場のLittle Creatureに集合。左からMatthew Kemp教授、臼田治夫、三浦雄一郎、渡辺真平、北西龍太、Alan Jobe教授。驚いたことに齋藤先生と臼田先生は宿舎からビール工場までの18 kmをランニングで移動しました。

朝8時に仙台空港を出発してパース空港に到着したのはほぼ日付が変わるころ、齋藤先生と臼田先生が空港に迎えに来てくれました。時差は1時間程度で時差ボケはなく、快適な移動です。その日は宿舎に帰り少しだけビールを飲んで就寝しました。パースは真冬ということでしたが、最低気温10-15℃の最高気温20-25℃で湿度も低く、非常に快適で過ごしやすかったです。また、われわれがJapan houseと呼んでいた宿舎はMatt君が好意で借りてくれた一軒家で、家具や食器、ある程度の日用品もついていました。システムキッチンもあり自由に自炊もできました。

到着翌日はこれから始まる実験の準備と荷物の整理で終わりました。7月13日からいよいよポンプレス人工胎盤の実験開始です。Matt研究室はすでに6月下旬から実験シーズンに入っていたので、私は途中参加ということになります。私が滞在した期間は2つの実験プロトコールが同時並行で行われました。ひとつは先ほども述べた三浦先生によるポンプレス人工胎盤の実験です。初日にヒツジ胎仔の臍帯動静脈にカテーテルを挿入する手術をして、その後48時間かけて循環管理を行い、最後に胎仔を剖検します。もうひとつはMatt君の実験で、母獣にグルココルチコイドを投与した後に母獣と胎仔の血中コルチゾル濃度がどのように変化するかを観察する実験です。この実験では初日に皆さんご存知のセルジンガー法でヒツジ母獣と胎仔の中心静脈内に血管カテーテルを挿入する手術を行います（慢性実験系の作成）。以後、母胎の中心静脈から1日に10回採血し、2日目に母胎を剖検します。実験シーズン中は毎日この手術を1日2-3回のペースで行います。

Matt研究室に参加して先ず私が驚いたのは、われわれの実験室とは異なり、様々な職種が実験に関わっていることです。麻酔専門の獣医とその下で麻酔を研修する若手獣医がおり、実習中の医学部や獣医学部の学生も実験を手伝ってくれました。また、母獣の飼育係や検体処理係もいて、それぞれ役割分担がはっきりしていました。また、もう一つ驚いたことは、役割分担できているためか、妊娠ヒツジを日本の10分の1の値段で買えるためか、実験手術件数が非常に多かったことです。日中はまさに目が回るような忙しさでした（Figure4）。

Figure4
手術準備の風景。母獣の毛刈り (写真左)、麻酔専門獣医が静脈ライン確保のため母獣の前脚の毛を剃っているところ (写真中)
穿刺するための表在静脈を探しているところ (写真右)

ある朝、いつものとおりJ teamが実験室に集合すると、みんな気づきました。

『あれ、今日って人工胎盤を含めて3件剖検があるよね? 人数は3人必要だね。』
『採血も昼過ぎまでは30-60分に1回を2頭だから2人必要だ。』
『手術も3件あるよ。最低2人は必要だよ。』

主要メンバーはJ teamの4人と三浦先生にMatt君を合わせて6人しかいません。どう考えてもマンパワーが足りないのです。
Matt君にそのことを問うと、

『大丈夫。今日は剖検を手伝ってくれる人が1人いるんだ。Easy、 easy!』

とこんな調子です。Matt君は仕事に関しては丁寧できっちりしていますが、前向きで楽天的なところもあるようで、色々なことで相談しても『Easy!』と返してくることが多いのです。

さて肝心のポンプレス人工胎盤の実験です。東北大で実験している胎仔より妊娠期間が長くて体格が2倍以上も大きい胎仔を用いるため、胎仔の全身状態には十分な余力があるだろうと侮っていましたが、場所が違い勝手が違うためかなかなかどうして苦戦を強いられました。1例目では、低湿度のため脱水に陥った胎仔に信じられないくらい大量の輸液を要したり、人工肺が故障したため決死の覚悟で人工肺の交換を行ったり、原因不明の尿閉によって胎仔水腫化したため膀胱穿刺を余儀なくされたりしました。2例目は動脈管が閉鎖してしまったため、なんと人工肺に接続して数十分で死亡してしまいました。

不幸なことに、2例目の失敗によって、お土産を買いに行き、J teamに送別会を開いてもらう時間ができました。そこでこんな珍事件が起きました。J teamのメンバーでレストランに入って夕食をとった時のこと。臼田先生がいつものように1杯目のビール大ジョッキを一気に飲み干しました。1杯1リットル入る男前なジョッキです。そこで若いウェイトレスさんにおかわりを頼むと、何故だか20分くらい待ってくれと言われました。多分こちらのリアクションが『意味が理解できない』という感じだったのでしょう。その上司と思しき方がやってきて、飲むペースが速すぎるから、もう少し酔いを覚ましてから注文してくれ言われてしまいました（いわゆるイエロー・カード!?）。また、私の帰国直前に地ビール工場に行って昼食をとっていた時のことです。6種類の地ビールをグラスで1杯ずつ出してくれる試飲セットを1人1セットずつ頼んで飲んでいたところ、なんか周りから注目されているような…? 周りを見てみるとそのセット、じつは3-4人で1セットを回し飲みするためのセットだったようです（イエロー・カード2枚目!?）。このようにJ teamのビールの消費量はオーストラリア人の平均値をはるかに上回っていることが判明しました。

短期間でしたが、東北大のヒツジ実験室とは違う種類の忙しさや運営方法を経験することができました。また、大量の地ビールも味わうことができて充実した楽しい短期留学となりました。留学を許可してくれた松田先生、病棟業務のしわ寄せを引き受けてくれた埴田先生、伊藤先生、越波先生、岩瀬先生ありがとうございました。この場を借りてお礼申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
北西 龍太

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：臼田 治夫

このたび西オーストラリア州の州都パースにある西オーストラリア大学へ、平成27年6月27日から8月5日まで短期留学させていただきました。本事業に関係するすべての皆さまのご厚意に深くお礼申し上げますとともに、その成果をこの場で簡単にご報告させていただきます。

私にとっては昨年に引き続き2回目となる西オーストラリア大への短期留学でした。このラボでは7月前後をシープ・シーズンと呼んでいます。なぜなら、1ヶ月という短い間に多国籍 (アメリカ、イギリス、オーストラリア、ドイツ、そしてわれわれ日本人) かつ多職種 (産科や新生児科の医師、獣医師、細菌学者、基礎研究者、医学生、獣医学生) のメンバーが一同に会し、驚くほど多数のヒツジを用いて複数のプロトコールを互いに協力しながら集中的にこなしていくからです。今年は256頭の羊を用いて7つのプロトコールを平行して行いました。

私はその中でもLarge Animal Facility (略してLAF、胎児へのカテーテル挿入など複雑な手術や頻回の血液サンプリングを要する実験を行う部門) で実施された4つのプロトコールに参加させていただきました。この施設では全99頭のヒツジを手術して実験しました。

ここでの研究の面白いところは、各々の長所を活かして互いに助け合いながらプロトコールを遂行していくところです。もちろん中心となってプロトコールを進めるメンバーはいるのですが、われわれも手伝いながらコラボレーターとして短期間１つのチームを形成します。

先発派遣隊の私は、Japan teamとして最初のプロトコールになる実験で齋藤昌利先生とともに妊娠ヒツジの帝王切開を担当し、その後の実験では第二派遣隊の北西先生ならびに渡邊先生、さらに第三派遣隊の佐藤先生も加わり、妊娠ヒツジの手術と血液サンプリングをコラボレーターとして担いました。当然良いことばかりではなく、 言葉の障壁やお互いの価値観の違いなどで苛立ちを覚えることもありましたが、毎日顔を合わせ朝早くから夜遅くまで一緒に研究していくことでお互いの長所を感じ、さらに認めあえる感覚が芽生えてきます。お互いが感化し合って意見を交換しながらチームとして成熟していくと、研究もどんどん上手く行くようになり、ますますお互いを認め合えるようになる、そんなサイクルの中、最後はみんなで握手しあって笑顔で終わる、そんな達成感がとてつもなく楽しかったです。

われわれが中心になって行った人工胎盤開発のプロトコールは、Japan teamとニュージーランド出身のMatt教授、さらに剖検担当にAlan Jobe教授を加えてチームを形成しました。人工胎盤の実験系はすでに日本でわれわれが確立したものと自負して現地に持ち込んだはずですが、今回はそれを他の地で立ち上げる難しさを強く感じました。北西先生も書いているように、使用薬剤の些細な差や装置の細かな違いが致命的な失敗となって期待していた結果に導けない虚しさ、それでも自分たちのプライドをかけて、そして今後につなげていくためにも、短期間に議論を重ねて修正し結果を出さなければいけない苦しさ、などを痛感しました。全8例を行う予定で望んだ本プロトコールですが、5例目の時点で2勝3敗になったときは、さすがにチーム内に張り詰めた空気が流れました。ただ、 個人的には3例を失敗した時点でむしろもう失敗要因をすべて出し尽くした感があり、これらに対する修正点を確認した後にはこれ以上失敗する予感はなく、私はもともと臆病で度胸のあるほうではないのですが、不思議ともう不安はありませんでした。臨床現場では、たとえ患者の具合が良くても正しい見通しをもって挑めていない間は自分の診療に対してなかなか不安が拭えないのですが、修正を重ねて一度きちんとした見通しが立てられるようになると、臆病な私でも気付くと自信をもって挑めるようになる、この感覚は良く似ているなと実感しました。

そしてそのとおり残り3例は連続して実験に成功し、結果としては5勝3敗、成功といえる結果をみんなで残せたと思います。西オーストラリア大ラボにおける人工胎盤実験のストラテジーを確立できたと考えれば、長い目でみれば今回の失敗もむしろ有意義だったのではないかと思います。ただ日本でも同様ですが、実験がうまくいけばいくほど実験室当直が頻回になって体が疲れていくのは変わりませんが、それも幸せな疲労に感じられました。

また、帰国後はメディカル・コーチングのトレーニング・プログラムを開始する予定ですが、自分の父親程の年齢である世界的権威と言われる方々は皆一様に、メンバーが疲れていたり実験が上手くいかない時ほど率先してジョークをとばしたり、 チームの良好な雰囲気作りを意識していたこと、常に人のいいところを褒めていたこと、いっさい偉ぶることなく誰の議論もうけいれていたこと (たとえ私のように英語が下手くそで自分の子供より年下の若者であっても) などが自分の目指すリーダー像と一致したことも印象的でした。彼らの知識は当然ですが、他にもそういう人間的なところからも多くのことを学べる場でありました。こうした経験も今後の人生に活かして行きたいと思います。

今回、このような経験を積めたのも一重に留学を快く支援してくださった松田先生、日本での病棟業務を守ってくださった埴田先生、伊藤先生、越波先生、岩瀬先生のおかげです。本当にありがとうございました。この場を借りてお礼申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
臼田 治夫

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：佐藤 信一

この度、新生児科指導医養成事業の一環として、西オーストラリア大学への短期留学に参加させて頂きました。私自身は初参加であり、実験終盤の1週間と短期間でしたがオーストラリアでの生活、文化、言語、研究、そして多国籍な職場に多少動揺しながらも、先発隊の先生にサポートして頂きながら学ぶことができました。今回の短期留学に関して関係された皆様に深謝いたしますとともにこの場で、私自身の感想を報告させて頂きます。

パース空港までは成田からシンガポール経由で乗り継ぎ時間も合わせると14時間程度。最終部隊の私は一人きりで、シンガポールのチャンギ空港では乗り継ぎ便がない? と焦りもしましたが、何とかたどり着くことができました。けれども、夜中の24時にパース空港まで先発隊の先生に迎えに来て頂いた時にはお互い疲れ果てていました (特に臼田先生が…)。

その表情に疑問をいだきながら入眠、そして翌日朝6時に起床して、妊娠ヒツジ手術の準備、血液サンプリング (最終採血時間は23時!)、剖検を行いながら、合間に人工胎盤の準備と導入。私自身もMatt教授、斎藤先生に指導して頂き、ヒツジの剖検や麻酔導入などを学びました。夕食は当直を除いたメンバーが大量の野菜を購入して、サラダと牛肉を焼くだけの男飯を一人一品作成の義務。北西先生の強い希望により日本から塩昆布を持参した私は重宝され、塩キャベツを担当。短時間の夕食を済ませつつ、サンプリングの時間になれば研究室に戻って、当直メンバーの夕飯も持参。血液サンプリングが終了すれば、帰宅して就寝。

留学を一つの目標と考えているみなさんへのメッセージとして、私は短期間でしたが、学生時代の部活動の様に同じ目標を持った人と共同合宿生活すること、張りつめた緊張感の中での手術や人工胎盤装置使用中のトラブル対応に追われながらユーモアも交えを朗らかに働く姿、コミュニケーションの苦労、そして国家の垣根を越えて優秀な研究者の方々が一つの目標に向かって取り組む姿などを実際に肌で感じることができるため、留学へのモチベーションを高めることができること間違いなしです。

慌ただしい実験室から見たオーストラリアの空はいつも青空で、半袖で過ごすこともできそうな穏やかな気候にも癒されながら充実した8日間を過ごすことができました。

今回の留学を支援してくださった松田先生や、入院患者が重なって大忙しの病棟を維持してくださった埴田先生、伊藤先生、越波先生、岩瀬先生、さらに煩雑な臨時出張を調製してくださった小児科スタッフの先生に感謝申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
佐藤 信一

実験最終日にMatt教授とJapan teamの懇親会

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：渡邊 真平

このたび新生児指科導医養成事業の一環として、西オーストラリア州パースにある西オーストラリア大学 (University of Western Australia、UWA) へ、平成27年7月11日から8月5日まで短期留学させていただきました。本事業に関係するみなさまのご厚意に深くお礼申し上げますとともに、この場で簡単にご報告させていただきます。

これまで東北大学病院の総合周産期母子医療センターでは、小児科の松田直先生と産科の斎藤昌利先生を中心に、ヒツジを用いた胎児生理学研究を行ってきました。その中でも、平成21年からは人工子宮を用いたポンプレス人工胎盤システムの開発に本格的に取り組んでいます。今では未熟なヒツジ胎仔 (ヒト妊娠26週に相当、 体重800 gほど) を人工子宮内で72時間生存させることが可能になりました。

“Artificial placenta”とは周産期新生児医療に関わる研究者の中では、夢であるとともに無謀なものとも言われています。しかし、われわれは東京電機大学との共同研究で、小型で回路抵抗が小さく高性能のガス交換能を持つ膜型肺を用いることにより、夢を現実にするための一歩を踏み出すことが出来ました。そして、実際に人工胎盤の開発過程を世界に発信してみると、世界中から興味を持って頂けるようになりました。その中でも斎藤先生が留学されていたUWAのMatthew Kemp教授 (School of Women's and Infants' Health) は自ら来日してわれわれの研究室で意見交換を重ね、一昨年から東北大学ヒツジ実験室との共同研究が開始されました。今回の短期留学はこの共同研究の一環です。

UWAでのヒツジ実験は現地では“sheep season”と呼ばれており、7月前後にオーストラリア、イギリス、アメリカ、ドイツ、そして日本から研究者が一堂に集まって、複数のプロトコールの実験が並行して行われ、人工胎盤実験もその中の1つとして実施されています。

日本からは斎藤、北西、臼田、佐藤と私の5人が渡豪し、ヒツジ胎仔手術と人工子宮での胎仔管理を担当しました。今回の実験は、妊娠115日 (ヒトでの妊娠32週相当、体重1、800 g) のヒツジ胎仔を人工子宮で48時間生存させるプロトコールです。これまで日本で用いてきたヒツジ胎仔よりも成熟した体重の大きい胎仔であるため、当初は失敗することを全く考えていませんでしたが、前半戦では失敗が続いて異国で実験系を立ち上げることの難しさを痛感させられました。しかし、使用した薬剤やデバイスなどの些細な違いに失敗の原因があることを短期間で突き止めたことによって、後半は安定して胎仔を管理できるようになりました。半ば失敗が続いたときには、来年からこの共同実験を続けられないかもしれないというプレッシャーを感じましたが、何とか合格点をとれる結果を残すことができたと自負しています。

来年以降はより安定して長時間生存させる循環管理とデバイスの修正が重要となります。また未知なる臓器である本来の胎盤から切り離して生存させるため、安全性の確認も必要です。より安全に安定した管理ができるようになれば、いずれは臨床応用に向けてサルを用いた実験にも挑戦できるのではないかと期待と夢をもって、今後も研究を続けたいと思います。

世界を肌に感じながら研究できる機会をいただいたこの1ヶ月間はとても有意義でした。本事業に関係するみなさま、ならびに日本で病棟業務を支えてくれた仲間に厚くお礼申し上げます。本当にありがとうございました。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
渡邊 真平

オーストラリア短期留学旅日記②

巻頭言

今年も西オーストラリア大学にて行われた妊娠ヒツジを用いた多施設胎児生理学共同研究に参加してきました。

今年は7月上旬から8月上旬までの約5週間の間に、カテーテル手術、帝王切開、サンプル採取などなど例年のごとく盛りだくさんのSheep Seasonでしたが、埴田先生をはじめ、渡邊先生、佐藤先生、池田先生、それと現地に留学中の臼田先生とともに熱い、そして暑苦しい合宿生活を行ってきました。

それぞれの先生方の情熱あふれる留学記をご覧ください。

東北大学病院 産科 齋藤昌利

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：埴田 卓志

このたび新生児科指導医養成事業の一環として、西オーストラリア州パースにある西オーストラリア大学 (UWA) へ約2週間の短期留学させていただきました。本事業に関係するみなさまのご厚意に深くお礼申し上げますとともに、この場でその成果についてご報告させていただきます。

東北大学病院の総合周産期母子医療センターでは従来から妊娠ヒツジを使った胎児生理学研究を行っています。特に平成21年からは膜型人工肺を用いたポンプレス人工胎盤システムの開発に取り組んでおり，現在では体重1000gに満たない未熟なヒツジ胎仔を72時間もの間、安定して管理することが可能となっています。その成果に興味を持ち、共同研究を持ちかけてくれたのがUWAのDr. Matthew Kemp（通称Matt）です。元々、東北大学のヒツジ実験チームの留学生が代々お世話になっているのですが、メールやスカイプ、時には直接Mattが仙台に視察に来るなどの機会で意見交換を重ね、2015年からUWAでも人工胎盤実験が立ち上がりました。現在では、日本の冬には仙台、日本の夏（オーストラリアの冬）にはパースで、それぞれのシーズンごとに異なった目的を持って人工胎盤実験に取り組んでいます。

今シーズンのUWAでの人工胎盤実験の目的は、安定した循環管理を行いながら、感染症を起こさずにヒツジ胎仔を7日間育てるというものでした。これまでの研究で72時間ならば循環を安定させて管理することは可能となっていましたが、人工胎盤システムを臨床応用するためには管理可能な時間をより延長することが必要で、そのためには感染症を起こさないようにすることが不可欠の条件であったからです。この目的を達成するため、今シーズンの実験から「人工子宮」とも言うべき半密閉のプラスチックバッグを開発、また人工羊水を頻回に入れ替えることによって感染を防ぐという戦略を採用しました。結果として7頭中5頭が7日間生存、明らかな感染症も認めず合格点の成果でした。今後も、仙台とUWAの両輪で開発に取り組み、将来の臨床応用を目指していきたいと思います。

さて、UWAでの実験期間中（7月から8月初旬にかけて）は仙台から常時2－3名（通称J-team）がパースに滞在し、共同生活を送ります。普段は料理も洗濯もしない面々が日中はクタクタになるまで実験に従事し、夜遅く帰っては大量のビールと男飯（主に巨大なオージービーフのステーキとサラダ）を前に語らい、泥のように眠るという生活を送ります。また、UWAでは同時期にアメリカ、オランダ、オーストリアなど様々な国から研究者が集まり、チームを組んで胎児生理学実験に取り組んでおり、我々 J-teamも人工胎盤実験のみではなく、同時進行している様々な研究に携わることが出来ます。当然、コミュニケーションは英語なので苦労するのですが、彼ら海外の研究者は一様にフランクで、慣れてくるとお互いにディスカッションやジョークを楽しめるようになります。これらの、普段の臨床現場とは全く違った生活や環境は、普段の忙しい臨床現場から離れた貴重な体験であると同時に、また世界の研究者と共に実験し、議論したいという大きなモチベーションになりました。

最後になりますが、今回このような素晴らしい機会をいただけたのも短期留学を支援してくださった松田直先生、東北大学小児科学教室ならびに指導医養成事業の関係者の皆さん、また日本の病棟業務を守ってくださった北西龍太先生、小林昌枝先生、岩瀬愛惠先生、高梨愛佳先生、病棟スタッフの皆さんのおかげと感謝しています。この場を借りて厚く御礼申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
埴田 卓志

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：渡邊 真平

このたび新生児指科導医養成事業の一環として、西オーストラリア州パースにある西オーストラリア大学 (University of Western Australia, UWA) へ、平成28年7月8日から7月31日まで短期留学させていただきました。

私は昨年に引き続き、2度目のUWA訪問でした。今年のテーマは人工子宮によるヒツジ胎仔の長期養育を可能にすることでしたが、UWAとJapan teamのcollaborationにより人工胎盤装着時の循環管理や羊水汚染による敗血症という課題を克服し、1週間の養育を可能にしました。

しかし胎児循環を維持しているものの、本来の胎盤から切り離された胎仔がどのように成長発達を遂げるのかは未知です。臨床応用にはまだまだ多くの課題はありますが，探求心はさらに膨らみ、これからも日本とオーストラリアで研究を続けていきたいと改めて思えた1ヶ月間でした。

本事業に関係するみなさま、ならびに日本で病棟業務を支えてくれた仲間に厚くお礼申し上げます。本当にありがとうございました。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
渡邊 真平

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：佐藤 信一

この度、新生児科指導医養成事業の一環として、昨年に続き2度目となる西オーストラリア大学（UWA）への短期留学に参加させて頂きました。今回の短期留学に関して関係された皆様方に深謝いたしますとともにこの場で、私自身の感想を報告させて頂きます。

今年度のsheep seasonと呼ばれるUWAでの実験では、オーストラリア、アメリカ、ニュージーランド、中国などの多国籍にわたる医師を中心とした研究者と獣医により、複数の実験プロトコールを5週間程度の日程で行われました。そのうち私自身は後半の2週間に参加させて頂き、プロトコールの一つである人工胎盤の実験を中心に取り組みました。今回の人工胎盤の実験の目標は、“感染を予防し7日間で成育させる”です。その準備のために6月から渡豪していた臼田先生を中心として齋藤先生、埴田先生、渡邊先生、佐藤が胎児管理を担当しました。これまでの実験では1体のヒツジ胎仔を人工胎盤につなぎ72時間の生存管理を可能としていましたが、今回は2体のヒツジ胎仔を同時に管理するため単純に仕事量は2倍、そして7日間という未知の領域への不安もあり精神的、肉体的疲労（臼田先生と1日置きに当直！）が強く感じられました。7日間生存できた胎児は7症例中5例と順調に管理できたと自負していますが、72時間以上に管理することで初めて見えてきた栄養管理などの問題点や循環管理を中心とした病態が判明し、非常に興味深いと感じました。今シーズンの日本でのヒツジ実験を飛躍させることにつながるとても有意義な2週間と考えております。

オーストラリアでの生活のほとんどを実験室で過ごしているため、穏やかな気候は肌で感じることはほとんどありませんでしたが、たくさんの研究者の方とコミュニケーションを取り研究に対する姿勢なども学ばせて頂き、貴重な14日間を過ごすことができました。

今回の留学を支援してくださった松田先生や、入院が重なり多忙な病棟を維持してくださりました北西先生、小林先生、岩瀬先生、高梨先生その他トランクの都合をつけてくださった小児科のスタッフの先生方に感謝申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
佐藤 信一

母胎ヒツジの帝王切開をしている様子（写真左）、人工胎盤を接続し2胎生存している様子（写真右）

東北大学病院 総合周産期母子医療センター：池田 秀之

この度、平成28年7月31日から8月6日にかけて新生児科指導医育成事業の一環として、西オーストラリア大学に短期留学をさせていただきました。まず、本事業の御関係者の皆様に多大なご協力をいただきました事、深く御礼を申し上げます。

短期留学をさせていただいたPerthという地は、高校地理選択の僕にとってCs（ケッペンの気候区分で地中海性気候）という知識のみでした。まさにその通り、南半球の7月でも暖かい乾いた風が流れる心地よい気候であり、本心遊びたい気持ちを押し殺しながら、実験室から見える青空を眺めておりました。しかしながらその思いとは裏腹に、実験初日の準備から体重60～70kgの妊娠ヒツジをキャッチし、羊毛を刈り、術前処置のためお腹をゴシゴシ洗う。ウ◯コ臭いと思う暇もなく、これをひたすら繰り返す、これぞヒツジパルス療法です。好機なことに、オートプシーや妊娠ヒツジの帝王切開、胎仔の気管切開など、「easy! easy!」を連呼するMatt教授をはじめ、齋藤昌利先生らのご指導のもと貴重な経験をさせていただきました。

今回の短期留学では、本年度より西オーストラリア大学の研究室に留学されている臼田治夫先生と当院の実験チームによる、ヒツジ胎仔に膜型人工肺を用いた人工胎盤実験に参加させて頂きました。膜型人工肺は、母体から切り離された後も胎児循環を維持し、肺を開かず人工的に児の酸素化換気を維持する目的で開発され、これまでも当院の実験チームが尽力をされてきた実験系です。特に今回は、7日間のヒツジ胎仔の生存、その間の感染予防を中心とした実験であり、臼田先生が現地で作製された人工羊水のポンプ循環システム、ろ過フィルターを用いて行われました。（循環システムのイメージは熱帯魚の水槽です。）とは言いつつも、私自身実験はほぼ初見です。ヒツジ胎仔が人工羊水の入った座布団大のバッグ中をバタバタ動き、一見産まれたようで産まれていないヒツジ胎仔の光景は非常に奇怪でした。さらに、普段の診療では見慣れない臍帯動脈の血流速波形や、人工羊水中での管理であるため尿量が不明であること、さらにヒツジ胎仔がゴクゴク人工羊水を飲んでいるという非常に興味深い循環管理を学ばせていただきました。

今回の短期留学を通じ、元々実験や研究に対し固いイメージがありましたが、人間の新生児を扱うように、常に病態生理を考えながら問題提起と改善策をチームで議論していく面白さを実感できました。また、実験中は疲れている時こそ賑やかに、終わったらビールは浴びるように飲み、肉はお皿に乗るだけ食べる。空いた時間は外に出て走り込む、そんなストイックな実験メンバーとの生活はまさに部活の合宿でした。その一員として参加させていただき、非常に楽しく実りの多い留学となりました。

今回の短期留学をご支援していただきました松田先生をはじめ、北西先生、小林先生、岩瀬先生、高梨先生、病棟スタッフの皆様、また小児科医局のスタッフの皆様には大変感謝しております。改めて、この場を借りて御礼申し上げます。

東北大学病院 総合周産期母子医療センター
池田 秀之